Pharmakokinetik: Was mit Mitragynin im Körper passiert

Über Mitragynin, den Hauptinhaltsstoff der Blätter von Mitragyna speciosa, kursieren sehr unterschiedliche Zahlenangaben – besonders zur Halbwertszeit. Dieser Artikel beantwortet, was über Aufnahme, Umbau und Ausscheidung des Stoffes tatsächlich gemessen wurde, in welchen Versuchssystemen das geschah und warum sich die veröffentlichten Werte um mehr als das Zehnfache unterscheiden. Im Mittelpunkt steht dabei ein Befund, der lange nur als Nebensatz auftauchte und inzwischen als der interessanteste des ganzen Themas gilt: die metabolische Sättigung.

Was Pharmakokinetik beschreibt – und was nicht

Die Pharmakologie trennt zwei Fragen, die im Alltag leicht durcheinandergeraten. Die Pharmakodynamik fragt: Was tut ein Stoff mit dem Körper – an welche Zielmoleküle bindet er, was passiert dann in der Zelle? Die Pharmakokinetik fragt umgekehrt: Was tut der Körper mit dem Stoff?

Diese zweite Frage zerfällt in vier Schritte, in der Fachsprache als ADME abgekürzt: Aufnahme (Absorption), Verteilung (Distribution), Umbau (Metabolismus) und Ausscheidung (Exkretion). Dieser Artikel behandelt ausschließlich sie – er beschreibt Wege und Zeiträume, keine Effekte.

Die Datenlage dazu hat sich in kurzer Zeit erheblich verbessert. Bis 2020 stützte sich das Feld fast vollständig auf Tierversuche und eine einzige kleine Humanstudie. Seither sind mehrere kontrollierte Untersuchungen an gesunden Freiwilligen hinzugekommen, darunter eine randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Dosis-Eskalationsstudie. Vieles von dem, was hier steht, war vor fünf Jahren schlicht nicht messbar.

Enterale Aufnahme und die erste Leberpassage

Ein Stoff, der über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen wird, nimmt einen Umweg. Das Blut aus dem Darm fließt nicht direkt in den Kreislauf, sondern zunächst über die Pfortader in die Leber. Dort sitzen die Enzyme, die körperfremde Stoffe umbauen. Erst was diese Passage übersteht, erreicht den übrigen Körper. Dieser Vorgang heißt First-Pass-Effekt.

Der Anteil, der es unverändert bis in den Kreislauf schafft, heißt orale Bioverfügbarkeit. Bei Mitragynin fällt dieser Anteil im Tierversuch sehr niedrig aus: In Ratten wurde er im niedrigen einstelligen Prozentbereich gemessen – der weit überwiegende Teil kommt also gar nicht als Mitragynin an, sondern wird vorher umgebaut oder erst gar nicht aufgenommen. Eine systematische Übersichtsarbeit von 2019 im Asian Journal of Psychiatry hat diese und weitere Tierdaten zusammengetragen (Ya et al. 2019).

Ein zweiter Punkt kommt hinzu: Mitragynin ist im sauren Milieu nicht stabil. In Stabilitätsversuchen zerfällt es bei niedrigem pH-Wert über die Zeit, während es bei neutralem und leicht basischem pH beständig bleibt. Der Magen ist also selbst schon ein Teil der Rechnung.

Der Umbau: welche Enzyme beteiligt sind

Der am besten untersuchte Umbauschritt ist die Bildung von 7-Hydroxymitragynin. Eine Arbeit von 2019 in ACS Central Science zeigte in Leberpräparaten von Maus und Mensch, dass Mitragynin zu diesem Stoff umgebaut wird und dass dafür vor allem Enzyme der Cytochrom-P450-3A-Familie verantwortlich sind, insbesondere CYP3A4 (Kruegel et al. 2019). Im Versuch blieb von Mitragynin in Gegenwart von CYP3A4 nach einer Stunde fast nichts übrig; mit anderen geprüften Enzymen geschah kaum etwas. Ein CYP3A4-Blocker unterdrückte beides – den Abbau und die Bildung des Metaboliten.

2024 wurde derselbe Weg erstmals direkt am Menschen belegt. Eine Arbeit in ACS Pharmacology & Translational Science gab gesunden Freiwilligen einen frisch zubereiteten Aufguss mit 23,6 mg Mitragynin, einmal allein und einmal nach viertägiger Vorbehandlung mit dem CYP3A-Hemmer Itraconazol. Unter Itraconazol sank die Spitzenkonzentration von 7-Hydroxymitragynin um 56 Prozent und die Gesamtbelastung um 43 Prozent, während die Spitzenkonzentration von Mitragynin selbst um das Anderthalbfache stieg (Mongar et al. 2024). Damit ist der CYP3A4-Weg nicht mehr nur eine Übertragung aus dem Leberpräparat, sondern am Menschen gezeigt.

Neben dem CYP-Weg wurden in Leberpräparaten auch Kopplungsreaktionen über UDP-Glucuronosyltransferasen untersucht, also Enzyme, die Stoffe für die Ausscheidung wasserlöslich machen. Über die Ausscheidung selbst ist wenig publiziert: In der ersten Humanstudie wurde der im Urin unverändert wiedergefundene Anteil mit deutlich unter einem Prozent angegeben – der Stoff verlässt den Körper also praktisch nicht in der Form, in der er hineinkam.

Die metabolische Sättigung: warum der Umbau eine Obergrenze hat

An dieser Stelle wird die Pharmakokinetik zum eigentlichen Thema statt zur Randnotiz. Denn 7-Hydroxymitragynin ist am µ-Opioid-Rezeptor deutlich potenter als die Ausgangssubstanz – und wie viel davon entsteht, entscheidet kein Rezeptor, sondern ein Enzym.

Enzyme arbeiten nicht beliebig schnell. Jedes hat eine Höchstgeschwindigkeit; ist sie erreicht, ändert auch mehr Ausgangsmaterial nichts mehr am Umsatz. In der Fachsprache heißt dieser Zustand Sättigung.

2022 prüfte eine Gruppe um Hill im British Journal of Pharmacology, was das im Tiermodell bedeutet. Gemessen wurde die Atmung wacher, frei beweglicher Mäuse mittels Ganzkörper-Plethysmographie nach Gabe über den Magen-Darm-Trakt. Der zentrale Befund: Die atemdämpfende Wirkung von Mitragynin zeigte einen Deckeneffekt. Oberhalb von 10 mg je Kilogramm Körpergewicht erzeugten höhere Dosen keine stärkere Dämpfung mehr. 7-Hydroxymitragynin selbst verhielt sich anders – dort stieg der Effekt mit der Dosis weiter an. Und nach Blockade von CYP3A fiel die atemdämpfende Wirkung von Mitragynin geringer aus, während die von 7-Hydroxymitragynin unverändert blieb (Hill et al., British Journal of Pharmacology 2022).

Die Autoren führen den Deckel auf die begrenzte Umbaugeschwindigkeit zurück: Weil der Schritt zum stärker wirksamen Metaboliten metabolisch begrenzt ist, bringt mehr Ausgangssubstanz ab einem Punkt nicht mehr Metabolit hervor. Im Fazit heißt es, diese „metabolische Sättigung" bei hohen Dosen könne dem günstigeren Sicherheitsprofil zugrunde liegen, das die Autoren für Mitragynin als möglichen Arzneistoff diskutieren.

Der Befund stammt aus einem Mausmodell mit männlichen Tieren; ob und in welchem Dosisbereich sich Entsprechendes beim Menschen zeigt, ist nicht untersucht. Bemerkenswert ist er trotzdem, weil er einen Mechanismus benennt, der nichts mit den umstrittenen Rezeptorhypothesen zu tun hat: Es geht um die Geschwindigkeit eines Enzyms, nicht um die Signalvorspannung eines Rezeptors. Genau deshalb ist die Prodrug-Eigenschaft von Mitragynin nicht nur eine methodische Erschwernis, sondern zugleich eine strukturelle Besonderheit des Stoffes.

Wie viel 7-Hydroxymitragynin dabei entsteht

Die gemessenen Anteile sind klein, aber nicht vernachlässigbar – und sie fallen bei wiederholter Gabe eher, statt zu steigen.

Versuchssystem	Anteil 7-OH im Verhältnis zu Mitragynin
Ratte, Mehrfachgabe (2024)	rund 8 % (männlich) bzw. 14 % (weiblich)
Mensch, Einzelgabe Aufguss (2024)	rund 9 % (Spitzenwert), rund 20 % (Gesamtbelastung)
Mensch, Einzelgabe Blattpulver (2024)	rund 20–31 % (Konzentrationsverhältnis)
Mensch, 15 Tagesgaben Blattpulver (2024)	rund 15–21 %

Die Rattenzahlen stammen aus einer Mehrfachgabe-Studie in ACS Pharmacology & Translational Science (2024), die Aufguss-Werte aus der oben genannten Itraconazol-Studie, die Blattpulver-Werte aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Dosis-Eskalationsstudie in Molecules mit 500 bis 4000 mg getrocknetem Blattpulver, entsprechend 6,65 bis 53,2 mg Mitragynin (Huestis et al. 2024).

Auffällig ist die Rattenstudie in einem zweiten Punkt: Die Abbaugeschwindigkeit unterschied sich zwischen männlichen und weiblichen Tieren um etwa das Dreifache. Geschlechtsunterschiede sind in dieser Stoffklasse also messbar – eine Beobachtung, die beim Lesen älterer Studien mit rein männlichen Versuchsgruppen im Hinterkopf bleiben sollte.

Die Halbwertszeit – und warum die Zahlen auseinandergehen

Die Halbwertszeit ist die Zeit, in der die Konzentration im Blut auf die Hälfte fällt. Die veröffentlichten Angaben zu Mitragynin decken einen Bereich ab, der für eine einzelne Substanz ungewöhnlich weit ist.

Ratte: nach Gabe in die Vene wenige Stunden, nach Gabe über den Magen-Darm-Trakt etwas länger.
Mensch, erste Studie (2015): etwa einen Tag im Mittel, bei einer Streuung, die fast so groß war wie der Mittelwert selbst – gemessen an zehn regelmäßigen Anwendern nach einer Einstellphase (Trakulsrichai et al. 2015).
Mensch, kontrollierte Studie (2022): nach einer einmaligen niedrigen Gabe lagen die terminalen Halbwertszeiten der Alkaloide mit 3S-Konfiguration – darunter Mitragynin – im Median bei etwa 24 bis 45 Stunden (Tanna et al. 2022).
Mensch, Dosis-Eskalationsstudie (2024): der höchste Mittelwert lag bei 43,4 Stunden nach einmaliger und 67,9 Stunden nach wiederholter Gabe; ein Fließgleichgewicht stellte sich nach acht bis neun Tagen ein.

Diese Zahlen taugen nicht zum Hochrechnen. Sie stammen aus verschiedenen Spezies, verschiedenen Studienprotokollen und verschiedenen Analysemethoden; die Streuung innerhalb einer einzigen Studie ist teils größer als der Unterschied zwischen zwei Studien.

Der Grund für das Auseinanderdriften ist allerdings gut verstanden, und das ist selbst ein Ergebnis: Die Halbwertszeit steigt mit der Länge des Beobachtungsfensters. Wer lange genug und empfindlich genug misst, findet einen langsam abklingenden Rest – die sogenannte terminale Phase. Ältere Studien mit kürzerem Beobachtungszeitraum konnten ihn gar nicht erfassen und berichteten deshalb systematisch kürzere Werte. Die höheren Zahlen der neueren Arbeiten sind also keine Korrektur der älteren, sondern ein Ergebnis besserer Messtechnik.

Linear oder nicht linear?

Lineare Kinetik bedeutet: Doppelte Zufuhr ergibt doppelte Konzentration im Blut. Nichtlineare Kinetik bedeutet, dass dieser einfache Zusammenhang nicht gilt – etwa weil ein Enzym bei höheren Konzentrationen ausgelastet ist. Dann steigt der Blutspiegel überproportional an.

Für Mitragynin gibt es dazu inzwischen belastbare Daten aus einem definierten Bereich. Die Dosis-Eskalationsstudie von 2024 fand über den untersuchten Bereich von 500 bis 4000 mg Blattpulver einen dosisproportionalen Anstieg der Spitzenkonzentration; die Gesamtbelastung stieg etwas stärker als proportional. Die erste Humanstudie von 2015 hatte ebenfalls Linearität berichtet.

Belegt ist Proportionalität damit für einen definierten, untersuchten Ausschnitt. Was außerhalb davon geschieht, ist nicht gemessen – und die Tierdaten mit ihren stark unterschiedlichen Ausscheidungsraten je nach Verabreichungsweg deuten darauf hin, dass der Zusammenhang nicht beliebig weit trägt.

Warum sich die Studien untereinander schlecht vergleichen lassen

Vier Gründe tauchen in den Arbeiten selbst immer wieder als Einschränkung auf – und an dreien davon wird inzwischen gearbeitet.

Nicht standardisiertes Ausgangsmaterial. Der Alkaloidgehalt von Pflanzenmaterial schwankt mit Herkunft, Erntezeitpunkt und Verarbeitung. Die neueren kontrollierten Studien begegnen dem, indem sie den Alkaloidgehalt des eingesetzten Materials vorab analytisch bestimmen und angeben.
Selbstauskunft zur Produktidentität. In Beobachtungsstudien beruht die Angabe, was die Teilnehmenden zu sich genommen haben, auf ihrer eigenen Aussage. Das ist eine Selbstauskunft, keine Messung – in kontrollierten Studien entfällt dieses Problem.
Mischkonsum. Werden weitere Substanzen verwendet, lassen sich Blutspiegel und beobachtete Ereignisse nicht sauber zuordnen.
Analytik. Nachweisgrenzen, Probenaufbereitung und Beobachtungsdauer unterscheiden sich zwischen Laboren. Was nicht messbar ist, erscheint als Null – und verkürzt die berechnete Halbwertszeit.

Wechselwirkungen: was am Menschen gemessen wurde

Weil CYP3A4 am Abbau beteiligt ist, liegt die Frage nach Arzneimittelwechselwirkungen nahe. Auch hier gibt es seit 2023 Daten vom Menschen statt nur Hochrechnungen. Eine Arbeit in Clinical Pharmacology & Therapeutics gab zwölf gesunden Erwachsenen eine niedrige Dosis eines analytisch charakterisierten Aufgusses zusammen mit zwei Prüfsubstanzen: Midazolam als Sonde für CYP3A und Dextromethorphan als Sonde für CYP2D6.

Das Ergebnis war zweigeteilt. Auf Dextromethorphan zeigte sich kein Effekt – die Kennwerte lagen praktisch unverändert bei 0,99 beziehungsweise 0,96 des Ausgangswerts. Bei Midazolam stiegen Gesamtbelastung und Spitzenkonzentration dagegen um das 1,39- beziehungsweise 1,50-Fache. Weil sich die Halbwertszeit von Midazolam nicht änderte, führen die Autoren den Effekt vor allem auf eine Hemmung von CYP3A in der Darmwand zurück und halten fest, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneistoffen, die stark über CYP3A abgebaut werden, mit Wechselwirkungen zu rechnen ist (Tanna et al. 2023). Aus einem allgemeinen Verdacht ist damit ein bezifferter Effekt an einem Enzym und kein Effekt am anderen geworden.

Was das für das Lesen von Studien bedeutet

Vier Rückfragen machen jede Aussage über Mitragynin prüfbar.

In welchem System wurde gemessen? Zelllinie, Leberpräparat, Nagetier oder Mensch – die vier Ebenen sind nicht ineinander übersetzbar.

Welcher Stoff wurde eigentlich beobachtet? Weil ein Teil des Mitragynins zu einem potenteren Metaboliten wird, ist bei Ganzkörperversuchen nicht ohne Weiteres klar, welcher der beiden den gemessenen Ausschlag verursacht hat.

Wie lange wurde beobachtet? Kurze Beobachtungsfenster erzeugen systematisch kürzere Halbwertszeiten.

Wie groß war die Streuung? Bei Mitragynin schwanken die Werte zwischen einzelnen Versuchspersonen in mehreren Arbeiten so stark, dass ein Mittelwert allein wenig aussagt.

Die Zusammenfassung lautet: Der Weg des Stoffes durch den Körper ist in seinen Grundzügen beschrieben – geringe Aufnahme über den Verdauungstrakt, starker Umbau in der Leber über CYP3A, ein kleiner Anteil eines potenteren Metaboliten, dessen Bildung eine Obergrenze hat, und ein langsam abklingender Rest, der längere Halbwertszeiten erklärt als früher angenommen. Was fehlt, sind belastbare Einzelzahlen über verschiedene Dosisbereiche hinweg. Dass diese Lücke heute benennbar ist, ist selbst ein Fortschritt: Vor fünf Jahren hätte man sie nicht einmal genau beschreiben können.

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